Un nuevo estudio demuestra que el ayuno intermitente reduce la inflamación cerebral relacionada con la obesidad y el deterioro cognitivo. 🧠
- Neha Mathur
- 29 ene 2024
- 5 Min. de lectura
En un reciente artículo publicado en Nutrients, investigadores evaluaron los efectos beneficiosos a largo plazo del ayuno intermitente (AI) en la neuroinflamación, deterioro cognitivo y déficits de memoria en ratones alimentados con una dieta alta en grasas (HFD, por sus siglas en inglés).
Además, utilizaron ratones alimentados con HFD con permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BBB) para examinar los efectos del AI en la comunicación entre la acumulación de macrófagos relacionados con la muerte de adipocitos e inflamación del hipocampo en la encefalopatía diabética.
Antecedentes
La obesidad y la diabetes tipo 2 (T2D) son reconocidas por sus efectos perjudiciales en la cognición y la memoria. Además, estas disfunciones metabólicas aumentan la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BBB), lo que agrava aún más la neuroinflamación y los déficits de memoria.
Así, la alteración en la BBB del hipocampo se considera un biomarcador temprano de los déficits de memoria relacionados con la diabetes y el deterioro cognitivo.
Estudios han demostrado que dos proteínas, la lipocalina-2 (LCN2) y la galectina-3 (GAL3), podrían estar involucradas en estas manifestaciones neurológicas.
La primera, una lipocalina relacionada con las gelatinas, es secretada por adipocitos, incluyendo neutrófilos y macrófagos, mientras que diversas células expresan GAL-3 para la regulación inmunológica.
Varios estudios previos han informado que niveles elevados de mediadores proinflamatorios, como LCN2 y GAL-3, promueven la neuroinflamación al desencadenar la activación perjudicial de neutrófilos/microglía en el cerebro diabético a través de la fuga de la BBB.
En otras palabras, estas proteínas podrían tener una relación funcional con el tejido adiposo.
Por lo tanto, los investigadores postulan que LCN2 y GAL3 están asociadas con la inflamación crónica relacionada con la obesidad y la T2D. Tras su inducción mediante una dieta alta en grasas (HFD, por sus siglas en inglés), LCN2 y GAL3 circulantes invaden la BBB permeable y activan las células microgliales, resultando en neuroinflamación local.
Posteriormente, estas células secretan altos niveles de factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α), lo que agrava la neuroinflamación, compromete aún más la permeabilidad de la BBB y afecta negativamente la cognición y la memoria.
Recientemente, el ayuno intermitente (AI), una modificación dietética, ha captado la atención por su potencial para ejercer efectos neuroprotectores entre pacientes con T2D y obesidad.
Acerca del estudio
En el presente estudio, los investigadores utilizaron ratones alimentados con una dieta alta en grasas (HFD) para investigar los mecanismos exactos mediante los cuales el ayuno intermitente crónico ejerce efectos neuroprotectores sobre la neuroinflamación mediada por LCN2 y GAL3, así como la infiltración de macrófagos en el tejido adiposo.
El equipo dividió a todos los ratones de prueba en tres grupos: dieta normal (ND), dieta alta en grasas (HFD) y dieta alta en grasas + ayuno intermitente (HIF), con cada grupo compuesto por 10, 10 y 12 ratones C57BL/6 machos de tres semanas de edad, respectivamente. Los ratones HFD obtenían el 60% de su energía total (medida en kilocalorías [kcal]) a partir de grasas.
Para los ratones en los grupos ND y HFD, el protocolo del estudio requería que los ratones fueran alimentados con una dieta normal/dieta alta en grasas durante 30 semanas, y los ratones del grupo HIF fueron inicialmente alimentados con una dieta alta en grasas durante ocho semanas y luego cambiaron a un protocolo de ayuno intermitente, alternando entre la alimentación y el ayuno durante 24 horas, durante 22 semanas.
El equipo midió la ingesta de alimentos y energía cada dos días durante 16 semanas después de completar el régimen de ayuno intermitente (IF). Sacrificaron a todos los ratones a la edad de 34 semanas.
Otros estudios realizados en los tejidos de los ratones incluyeron EchoMRI, que cuantificó la masa de grasa corporal, la prueba de tolerancia a la insulina (ITT) y la prueba de tolerancia a la glucosa (GTT), que ayudaron a determinar los niveles de glucosa en sangre.
Asimismo, se utilizó un ensayo de inmunoadsorción ligado a enzimas (ELISA) para evaluar los niveles de proteínas séricas de todos los ratones, específicamente LCN2, GAL3 y la metaloproteasa de matriz 9 (MMP9).
Además, los investigadores utilizaron el ensayo de Transferasa Terminal de Desoxinucleótidos Dutp Nick end Labeling (TUNEL) para medir la extensión de la apoptosis in situ en los tejidos adiposos blancos (WAT) de los ratones.
El equipo contó el número de estructuras coronadas (CLS), que caracterizan la apoptosis y la infiltración de macrófagos en los WAT, células TUNEL positivas y albúmina extravascular, un indicador de la fuga de la BBB en muestras de tejido del hipocampo.
También realizaron Análisis de Western Blot e Inmunofluorescencia Doble/Triple en WAT y especímenes de hipocampo congelados de tres a cuatro ratones por grupo, y la prueba del Laberinto Acuático de Morris (MWM) durante cinco días entre siete ratones por grupo.
Finalmente, los investigadores determinaron las diferencias entre grupos mediante ANOVA seguida por pruebas de Tukey. Presentaron los resultados como el error estándar de la media (SEM), considerando un valor de p < 0.05 como estadísticamente significativo.
Resultados
Los ratones en el grupo HFD tenían pesos corporales (BW) y masa grasa corporal más altos; además, tenían una tolerancia a la glucosa deteriorada.
El análisis histológico reveló que estos ratones tenían muchas CLS y células TUNEL positivas en sus WAT, lo que indica la muerte de adipocitos inducida por la HFD y la infiltración de macrófagos.
Además, la inmunofluorescencia triple mostró la presencia de neutrófilos y macrófagos positivos para LCN2 y GAL3 en el WAT de los ratones HFD.
Interrumpir el régimen HFD con IF causó una pérdida de peso dramática y atenuó la resistencia a la insulina y la muerte de adipocitos en los ratones del grupo HIF.
El IF también atenuó significativamente la resistencia a la insulina inducida por la HFD para corregir la tolerancia a la glucosa deteriorada y redujo la expresión aumentada de MMP9 en el hipocampo de los ratones en el grupo HIF.
El análisis de inmunofluorescencia reveló que el IF también debilitó la infiltración de macrófagos en ratones HFD para mejorar la resistencia a la insulina.
Además, el IF atenuó significativamente el aumento inducido por la HFD en los niveles de LCN2 sérica, y las proteínas circulantes y derivadas de macrófagos GAL3 en los WAT de los ratones HIF, lo que redujo la fuga de la BBB, la neuroinflamación y los déficits de memoria.
También revirtió los aumentos inducidos por la HFD en citocinas proinflamatorias, como TNF-α e interleucina-6 (IL-6). Finalmente, en el hipocampo de los ratones HFD, el IF redujo la expresión astrocítica de LCN2 y la expresión microglial de GAL3.
Conclusión
En conjunto, los resultados del estudio sugieren que el ayuno intermitente (IF), como alternativa a la restricción calórica continua, puede mejorar la resistencia a la insulina y reducir la inflamación en el tejido adiposo al inhibir la infiltración de macrófagos y la muerte de adipocitos para corregir disfunciones metabólicas en ratones con HFD.
Por lo tanto, se sugiere que investigaciones adicionales se centren en probar y validar el uso del IF como terapia de reemplazo de fármacos para mejorar el deterioro cognitivo debido a la neuroinflamación inducida por HFD y la interrupción de la BBB en condiciones inflamatorias crónicas de baja intensidad, como la T2D y la obesidad.
Estudios adicionales podrían ayudar a establecer los mecanismos exactos mediante los cuales el IF protege contra el deterioro cognitivo y los déficits de memoria relacionados con la obesidad y la T2D con mayor precisión.
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